JCI︱深圳先进院朱英杰团队揭示“减肥药”GLP-1R激动剂的全新中枢作用靶点

by 管理员 | 2024-09-04

肥胖作为全球十大慢病之一，全球减重药物方面的研究历史已超百年。2030年，中国归因于超重/肥胖的医疗费用预计将达4180亿元，防治肥胖刻不容缓。与减重手术相比，减肥药物风险更低，副作用更小，且效果要强于生活方式干预和膳食管理。2014年后，GLP-1受体激动剂异军突起，无论从疗效还是安全性方面均远超其他减重药物，也带动了减重药物的研发和上市热潮。2023年全球GLP-1药物市场规模约368亿美元，预计从2024年到2030年将以21.65%的复合年增长率增长，具有成为新一代“药王”趋势。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素激素，是前胰高血糖素基因（GCG）编码的前胰高血糖素的翻译后裂解生成，主要由肠道L细胞和脑干孤束核（NTS）中一部分神经元分泌。GLP-1的作用由GLP-1受体（GLP-1R）介导，广泛分布于外周和中枢神经系统。利拉鲁肽是短效GLP-1R激动剂，作用于中枢神经降低食欲，减缓胃排空，是第一个进入市场的基于GLP-1的抗肥胖药物。尽管GLP-1R在大脑中广泛表达，但其激动剂类药物在调节食物摄入和体重方面的具体神经机制仍不完全明了。

9月3日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院朱英杰团队在The Journal of Clinical Investigation期刊上发表了题为“GLP-1R–positive neurons in the lateral septum mediate the anorectic and weight-lowering effects of liraglutide in mice”的研究论文。该研究揭示了大脑外侧隔核（lateral septum, LS）中的GLP-1R阳性神经元在利拉鲁肽发挥厌食和减重功能中的关键作用。

以往对GLP-1类药物作用机制的研究大多集中在下丘脑（如弓状核，室旁核和内侧核）或后脑的背侧迷走神经复合体等区域。朱英杰课题组前期利用单细胞测序、光遗传等前沿技术对外侧隔核（LS）脑区进行了系统的解析，发现该脑区的Nts阳性神经元调控享乐性进食（Chen Z. et al., 2022 Molecular Psychiatry）, Esr1阳性神经元调控甲基苯丙胺奖赏效应（Chen G. et al., 2024 Neuron）。研究过程中，课题组注意到LS区域内存在大量的GLP-1R阳性神经元。考虑到LS脑区在调控进食中的重要作用，研究人员推测LS的GLP-1R神经元是否参与介导了利拉鲁肽的抑制食欲和减肥的效果。通过设计一系列实验，研究人员发现：LS脑区的GLP-1R阳性神经元（LSGLP-1R神经元）在利拉鲁肽局部或系统给药后都被显著激活。通过敲除LS脑区的GLP-1R，研究团队观察到利拉鲁肽的厌食和减重效应被显著减弱，表明LS脑区GLP-1R是利拉鲁肽一个新的中枢作用靶点。

进一步研究发现，LSGLP-1R神经元在摄食开始时的活动显著下降，并在摄食过程中维持在较低水平，直到摄食结束后恢复到基线水平。通过光遗传学和化学遗传学方法激活神经元的活动，能够模拟利拉鲁肽的效应，显著减少摄食量和降低体重。而当失活该群神经元时，利拉鲁肽的作用则被显著削弱。该研究为理解进食行为的神经机制、开发治疗进食障碍和肥胖的新药物，以及研究GLP-1R信号通路提供了新的见解和启示。

中国科学院深圳先进技术研究院脑所朱英杰课题组的副研究员陈子君、助理研究员邓潇斐为论文的共同第一作者，朱英杰研究员为该论文的通讯作者。

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