Autophagy｜深圳先进院屠洁团队发现泛素稳态通过调控神经细胞自噬影响认知的分子机理

by 管理员 | 2024-08-30

2024年8月28日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所（以下简称“脑所”）/深港脑科学创新研究院屠洁研究员团队在细胞生物学领域的著名期刊《Autophagy》杂志（IF=14.6）上发表了题为“MLKL-USP7-UBA52 signaling is indispensable for autophagy in brain through maintaining ubiquitin homeostasis” 的研究论文。

MLKL（mixed lineage kinase domain like pseudokinase）是程序性坏死（necroptosis）的执行蛋白，在发育、免疫、炎症等多种生理病理过程中起关键作用。然而，关于MLKL其他的生理功能仍不清楚。屠洁研究团队利用MLKL敲除小鼠发现MLKL缺失后，大脑神经细胞中的自噬流被明显抑制，并且该抑制作用是由于自噬起始蛋白BECN1和ULK1下调引起的。为进一步阐明自噬异常的机制，团队成员利用蛋白组学方法确认了MLKL在生理条件下的结合蛋白为UBA52。UBA52是泛素的4个前体蛋白（UBA52，UBA80，UBB和UBC）之一。研究团队进一步研究发现，在大脑中，MLKL通过去泛素化酶USP7调控UBA52的切割，从而调控泛素稳态。MLKL基因缺失后，UBA52切割受阻导致泛素缺乏，BECN1和ULK1的赖氨酸63连接的（K63-linked）多泛素化修饰因此减少。已知K63-linked多泛素化修饰对BECN1和ULK1的蛋白稳定性非常重要，该修饰减少会引起二者蛋白水平降低，从而抑制细胞自噬。另外，屠洁研究员团队联合陈宇研究员团队，利用单核RNA测序技术，发现MLKL缺失影响的信号通路与多种脑认知、情绪功能障碍疾病相关。动物模型结果表明，MLKL敲除小鼠表现出明显的认知功能障碍。

该研究历时五年，首次揭示了MLKL诱发大脑认知、情绪功能障碍的分子机理，即MLKL通过调控泛素稳态影响脑中的正常自噬，从而参与脑认知功能变化的过程。本研究为大脑认知功能障碍性疾病的致病机理提供了新的证据，提供了新的潜在防治靶点。另外，该研究发现了MLKL在程序性细胞坏死（necroptosis）以外的新功能，为细胞坏死与大脑功能稳态维持的研究提供了新的视角。

研究工作示意图

中国科学院深圳先进技术研究院脑所屠洁研究员、陈宇研究员和香港大学生物医学学院宋又强副教授为该论文的共同通讯作者；中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员张志刚博士、博士生陈帅、博士后隽诗芮博士为该论文的共同第一作者。本项目的研究得到了深圳理工大学生命健康学院叶克强教授的宝贵建议。

屠洁研究员团队近年专注于研究大脑功能稳态失衡的神经机制，以及这种失衡是如何导致行为异常和精神障碍的发生、发展，尤其关注星形胶质细胞在病理条件下如何调控神经元活动、影响神经网络功能以及疾病的发展。

点击查看原文：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2024.2395727