Neuron｜屠洁研究员团队发现BLA星形胶质细胞是调控精神障碍下异常风险决策行为的关键

by 管理员 | 2024-04-29

2024年4月19日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所（以下简称“脑所”）/深港脑科学创新研究院屠洁研究员团队在Cell Press（细胞出版社）期刊Neuron杂志上发表了题为“Astrocyte-mediated regulation of BLAWFS1 neurons alleviates risk-assessment deficits in DISC1-N mice”的研究论文。

星形胶质细胞作为中枢神经系统中的重要细胞，在大脑健康和疾病过程中扮演了关键的角色。近年来的研究发现，星形胶质细胞通过调控局部神经元活动，参与调控大脑高级认知功能和相关行为。在面临危险应激的时候，无论是动物还是人类都会进行风险评估，通过协调大脑和身体的功能产生如回避等适应性行为。精神障碍常常扰乱这种正常的风险评估机制，导致诸如焦虑、抑郁、自闭症等疾病中的过度风险回避，或在物质滥用、精神分裂症、边缘性人格障碍等情况下表现为风险回避不足。然而，扰动风险评估行为的神经基础尚不清楚。尽管已有研究发现基底外侧杏仁核（Basolateral Amygdala，BLA）在主动避险行为中发挥了重要的作用，但是关于BLA在风险评估及其后续行为（如回避或接近）中的精细神经调控机制尚不清晰。

屠洁研究员团队在之前的研究中，利用上海交通大学李卫东教授团队开发的一种特殊的转基因小鼠模型—DISC1-N末端片段突变转基因小鼠，揭示了这些小鼠在面对威胁时回避反应受损的现象（Neuroscience Bulletin，2021）。该研究团队最新的研究利用单核RNA测序技术结合膜片钳和实时定量单细胞PCR技术，揭示了BLA中存在一类特殊的表达Wolfram syndrome 1（WFS1）的谷氨酸能兴奋型神经元，这些神经元可受到邻近星形胶质细胞的诱导产生动作电位。在DISC1-N小鼠中，这些神经元展示出放电能力降低、与星形胶质细胞的互作受损等特点。该研究的另一个关键发现是，通过光遗传/化学遗传等手段激活BLA中的星形胶质细胞，通过D-serine作用于BLAWFS1神经元的NMDA受体，可以恢复这些神经元的兴奋性，从而改善DISC1-N小鼠的异常风险评估行为。研究还发现，直接激活BLAWFS1并不能有效地纠正DISC1-N小鼠风险回避不足的异常行为。

该研究历时七年，首次验证BLA中的特定神经元需要通过与星形胶质细胞的相互作用来执行正常的风险评估，而神经元的单独活动不足以执行相关的风险评估功能。本研究揭示了星形胶质细胞与神经元通讯障碍作为风险评估缺陷的关键机制，为理解星形胶质细胞在行为调控中的关键作用提供了新的证据，并为治疗精神疾病中的风险评估功能障碍提供了新的治疗靶点。

研究示意图

中国科学院深圳先进技术研究院脑所屠洁研究员、杨帆研究员和王立平研究员为该论文的共同通讯作者；中国科学院深圳先进技术研究院、深圳市人民医院联合培养博士后周辛夷博士，助理研究员肖倩博士为该论文的共同第一作者。本项目的研究得到了中国科学院深圳先进技术研究院脑所陈宇研究员和陈岳文副研究员的大力支持和帮助。深圳理工大学（筹）生命健康学院院长王玉田院士、张志珺教授对本研究给予了重要的指导和关注。该研究受到国家自然科学基金、科技部重点研发计划、广东省重点领域研发计划和深圳市基础研究重点项目等基金的支持。

研究团队部份成员合照：左四，主要通讯作者屠洁研究员；右四周辛夷博士（第一作者）、左三肖倩博士（共同第一作者）

屠洁研究员团队近年专注于研究应激如何引发大脑功能稳态失衡，以及这种失衡是如何导致行为异常和疾病发生、发展，尤其关注星形胶质细胞在病理条件下如何调控神经元活动、影响神经网络功能以及疾病的发展。

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