科研进展丨深理工叶克强团队在《细胞》上发表最新成果—新型示踪剂可特异识别帕金森病重要致病蛋白
by 李博维 | 2023-07-08
北京时间7月7日，深圳理工大学（筹，简称深理工）生命健康学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所叶克强（原埃默里大学终身教授）团队于《细胞》发表最新成果，研究团队首次发现一种很有前景的新型PET示踪剂“[18F]-F0502B”，可在突触核蛋白病中显像聚集神经细胞突触核蛋白α-Syn，该研究成果填补了传统手段诊断帕金森病的空白，使得帕金森病的早期精确诊断成为可能。
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帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是第二大常见的神经退行性疾病，其特征是黑质致密部(SNpc)多巴胺能神经元的缺失，并伴有α-突触核蛋白(α-Synuclein)在路易小体（Lewybody，LB）中的积累。α-突触核蛋白作为帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩等神经退行性疾病的关键致病蛋白，也是帕金森病成像诊断中一个极有价值的成像靶点。此外，帕金森病患者脑内α-突触核蛋白聚集物密度低于阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD）患者脑内Aβ和Tau聚集物密度，开发α-Syn的特异性PET示踪剂更具挑战性。尽管在开发α-Syn PET示踪剂这一领域上已取得了一些进展，但迄今为止，全球尚未发现可应用的α-Syn PET示踪剂。
图1. 研究团队发现新型PET示踪剂F0502B特异性聚焦显像
α-突触核蛋白示意图
为了寻找能够特异性识别α-Syn的小分子化合物，叶克强团队通过对α-Syn结合配体的研究，发现了一些共同的分子结构特征，据此筛选并合成了一系列分子衍生物，并进行了体外α-Syn、Aβ和Tau纤维结合实验。团队通过有机合成进一步优化了顶层结构骨架，随后利用含有路易小体、富含Aβ和以过度磷酸化Tau蛋白为主要成分的神经原纤维缠结的小鼠脑切片进行了结合分析。最后，得到了一种新型苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物(F0502B) （图2）。进一步地，研究团队通过冷冻电镜确定了α-Syn原纤维结合F0502B的复合物的原子结构，观察发现，运用氟-18放射同位素标记的小分子化合物以高亲和力和高选择性结合了α-Syn原纤维（图3）。
图2. PET示踪剂化学设计及筛选策略
图3. F0502B结合α-Syn原纤维复合物的冷冻电镜结构
在进一步的验证实验中，叶克强团队鉴定了这种新型的苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物(F0502B)，与α-Syn纤维的特异性结合高于Aβ和Tau纤维，并且能够选择性标记人体PD样本中的α-Syn聚集物（图4）。
图4. [18F]-F0502B在PD患者脑内特异性结合α-Syn聚集体
此外，恒河猴PD模型体内PET显像显示[18F]-F0502B能特异性识别其体内的α-Syn聚集物。而且，在两种非人灵长类PD模型中，聚集的α-Syn水平可能随着时间的推移而增加，导致PET特异性结合信号的升高（图5）。
图5. 使用[18F]-F0502B对非人灵长类PD模型进行PET成像
综上，本研究针对放射性配体的开发为α-Syn的显像和突触核蛋白病的诊断提供了一种有前景的先导化合物[18F]-F0502B，在脑显像中能够提供病理生理学和分子水平信息，可以在不同的突触核蛋白病中有成像应用，有望显著提升帕金森病的早期精准诊断，同时可成为纵向评估靶向α-Syn疾病修饰疗法的靶标监测关键指标。
图6. PET示踪剂[18F]-F0502B设计、筛选及验证策略示意图
深圳理工大学（筹，简称深理工）生命健康学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所叶克强（原埃默里大学终身教授）为论文主要通讯作者，中国人民解放军空军军医大学项捷博士（前埃默里大学叶克强课题组博士生）为论文第一作者，深圳先进院的博士生李博维为共同作者。