Molecular Psychiatry | 中科院深圳先进院朱英杰团队发现调控享乐性进食的神经环路
by ZHU Lab | 2022-08-29
2022年8月26日，中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）脑认知与脑疾病研究所、深港脑科学创新研究院朱英杰课题组在Nature旗下著名期刊Molecular Psychiatry (IF 15.9)在线发表题为“A circuit from lateral septum neurotensin neurons to tuberal nucleus controls hedonic feeding”的研究论文。该研究揭示了以追求美食奖赏为动机的享乐性进食和以维持能量平衡为驱动力的稳态进食存在不同的大脑调控网络，并且证实了外侧隔核（lateral septum, LS）中的神经降压素（neurotensin, Nts）阳性神经元是调控享乐性进食的关键节点，外侧隔核投射到下丘脑结节核（TU）的神经环路是抑制享乐性进食和治疗肥胖的潜在靶标。
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近年来，全球超重和肥胖人数逐步上升，其中一个重要原因就是美味可口、高能量食品的增多和获取的便利性，使得人们在满足了基本的能量需求后，还会额外摄入更多的美味食物。
摄食行为根据内在驱动力的不同，可以分为两大类：稳态摄食（homeostatic feeding）和享乐性摄食（hedonic feeding）。稳态摄食作为维持机体能量平衡最重要的动机行为之一，通过机体自身的反馈信号进行调节，其神经调控机制已经被广泛研究。而享乐性摄食由摄入美味食物的愉悦感所驱动，不依赖于机体的代谢需求，因此它极易诱发暴饮暴食等不良的饮食失调行为。但是，我们对调控享乐性摄食的神经环路并不十分清楚。
研究人员通过绘制享乐性进食和稳态进食小鼠的全脑激活图谱并进行比较，发现外侧隔核的神经降压素阳性神经元（LSNts）在享乐性进食中被特异地激活。通过神经活动操纵实验发现，失活LSNts神经元后，小鼠即使在饱食情况下，也会大量增加对美味食物的摄入，而对普通食物的摄取没有影响; 失活LSNts神经元也加剧了高脂饮食导致的肥胖。然后，科研人员利用CRISPR-Cas9技术敲除LSNts神经元中的vGAT（阻断GABA向下游传递）或Neurotensin神经肽，发现LSNts神经元中的GABA信号和Neurotensin神经肽信号发挥不同的摄食调控功能：GABA调控对美味食物的摄入，而Nts在神经元被激活情况下参与对普通食物摄入的调控。随后，科研人员利用病毒神经示踪技术发现 LSNts神经元主要投射到下丘脑视前区（POA）、前核（AHN）、 结节核（TU） 和乳头上核（SUM）; 针对每条神经环路进行特异性激活，研究人员发现 LSNts→TU环路特异地调控享乐性进食。进一步的光纤钙信号记录发现享乐摄食过程中LSNts神经元的活动呈现出二相性，即在小鼠靠近美味食物时上升，在开始吃食物后下降；在不同的相位对LSNts神经元进行光遗传学激活或抑制的实验证实，LSNts神经元的双相活动分别驱动动物去寻找食物和消耗食物；miniscope对单个LSNts神经元进行钙信号记录揭示了双相活动是由于有两类LSNts神经元亚型在摄食过程中分别被激活和抑制。而对于更加细致的亚型鉴定还有待研究团队后续进一步探索。
LSNts→TU神经环路调控享乐性摄食
简而言之，科研团队利用基于c-fos的神经活动图谱绘制、RNA原位杂交、突触失活、光遗传学、化学遗传学、光纤钙记录和单细胞钙成像等技术，揭示了LSNts→TU神经环路对享乐性进食的特异性调控，是抑制享乐性进食、治疗肥胖和“食物成瘾”的潜在靶标。
深圳先进院朱英杰研究员为该论文的通讯作者，朱英杰课题组的助理研究员陈子君和博士生陈高伟为论文的共同第一作者，深圳先进院为论文第一单位。论文工作得到广东省智能科学与技术研究院张旭、李昌林研究员和河南工业大学刘钟栋教授的大力支持和帮助。在研究过程中，该课题得到Erwin Neher教授, 王玉田教授和陈晓科教授等的宝贵建议与帮助，并获得国家自然科学基金委、科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、深港脑科学创新研究院、深圳市药物成瘾重点实验室等项目的资助。