生酮饮食改善阿尔兹海默症认知障碍并降低神经炎症
by 许云龙、胡靖怡 | 2022-01-18
中国科学院深圳先进技术研究院脑所朱英杰课题组最新的研究发现，生酮饮食能够显著减缓阿尔兹海默症 （AD）转基因小鼠的认知障碍，同时有效地降低AD病理特征包括β类淀粉蛋白沉积、突触和神经元的丢失以及神经炎症1。该研究成果于2021年12月在线发表在CNS Neuroscience & Therapeutics杂志。朱英杰团队的博士生许云龙为该文章的第一作者，朱英杰为通讯作者。该团队的其他贡献者包括蒋辰宇、邓潇斐等。
在5xFAD阿尔兹海默症转基因小鼠模型上，研究者们使用基于生酮饮食原理设计的改良饮食方案。在7月龄已发病的AD小鼠上，研究者们发现连续四个月的生酮饮食方案能够显著地缓解AD小鼠的认知障碍。在巴恩斯迷宫实验中，相比普通饲料喂食的小鼠，生酮饮食喂食小鼠能够更快地寻找到目标洞，并且在目标象限的时间增加，说明生酮饮食提高了AD小鼠的空间学习和记忆能力。在T迷宫实验中，生酮饮食喂食小鼠的正确率显著地高于普通饲料喂食小鼠，提示生酮饮食提高了AD小鼠的工作记忆能力。研究者们也尝试了更短的干预时间，发现两个月的生酮饮食也能提高AD小鼠的空间学习和工作记忆能力。而在更晚期启动生酮饮食则改善效果不佳。
大量β淀粉样蛋白的沉积是患阿尔茨海默症的病人大脑中一个标志性的病理特征。研究者们发现，生酮饮食喂食的AD小鼠大脑中β淀粉样蛋白的沉积显著地减少。进一步利用免疫荧光技术对突触前蛋白Synaptophysin、突触后蛋白PSD-95以及神经元标记蛋白NeuN进行染色，发现生酮饮食能够减缓AD小鼠大脑神经突触和神经细胞的丢失。这些结果表明，生酮饮食能够延缓阿尔兹海默症的病理进程。
神经炎症是阿尔兹海默症发病的重要推手。阿尔兹海默症病人的脑内神经炎症随着时间推移会越发严重。研究人员发现，生酮饮食降低了脑内神经炎症，小胶质细胞的激活程度显著降低，脑内炎症因子IL-1β和TNF-α水平也出现下降。因此，研究人员推测生酮饮食可能是通过降低脑内神经炎症反应，进而缓解阿尔兹海默症的病理特征和认知障碍。
图：生酮饮食改善阿尔兹海默症的认知障碍和病理特征
背景知识：
阿尔兹海默症是一种神经退行性疾病，俗称“老年痴呆症”，临床症状表现为认知障碍且伴有异常的精神行为，在老百姓口中经常提到的就是“记忆力下降，容易迷路，幻想，情绪不稳定”等等。其病理特征主要是大脑神经元突触丢失，Aβ斑块和神经纤维缠结，脑萎缩等2。
流行病学调查显示，65岁以上的人群中，每9个人就有1个阿尔兹海默症病人，超过85岁的老人中，每3个人就有一个患阿尔兹海默症3,4。在中国，阿尔兹海默症从出现临床症状到首次确诊的时间，平均超过1年，病情多为中重度，需要人照顾。数据显示，我国阿尔兹海默症患者已超过1000万，治疗及照护费用等总成本约为1677亿美元。预计到2030年，我国阿尔兹海默症每年总社会负担将达到5074亿美元，全球总社会经济负担则高达2.54万亿美元5。
阿尔兹海默症病因目前仍无定论，且依然没有十分有效的治疗方法和药物。大量的研究人员尝试了很多方法，进行了大量的药物研发。尽管国家药监局和美国FDA近年也批准一些相关的药物上市，但目前仍然没有公认的、疗效显著的对症治疗药物。许多研究者也在探索除药物治疗以外的其他途径，如Gamma声光疗法6，运动疗法7，疫苗疗法8等，整体而言收效甚微。
在这样的大背景下，饮食疗法如果能够对阿尔兹海默症起到干预效果，将具有重要的临床意义和应用价值。以往研究中提示低碳高脂的生酮饮食可能对阿尔兹海默症具有一定的预防和改善作用。
本次研究中，生酮饮食是在阿尔兹海默症发病出现认知障碍后才启动的1，有别于以往部分科学研究在发病前给予干预的做法。激动人心的是，在发病之后启动的生酮饮食干预也能够有效地减缓认知障碍，并且延缓AD病理发展进程。这对于阿尔兹海默症的干预和治疗具有重要的应用价值。
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